Ezeknek a fejlett Mississippi-kultúráknak a lehanyatlása és eltűnése is egy érdekes téma, bár a mai napig nincs rá egyértelmű magyarázat.
Valószínű, hogy az ún. "kis jégkorszak" ebben is szerepet játszott, ráadásul úgy tűnik, hogy a lehűlés Észak-Amerikában korábban kezdődött, mint Európában. 1250 után É-Amerika jó részén már kemény telekkel kellett számolni.
Később meg, a 15. században itt is nagy károkat okozhattak a kukoricatermésben azok a fagybetörések, amelyek az azték birodalomban is éhínségeket idéztek elő.
Meg ott volt rizikófaktornak a Cahokiához hasonló népes települések iszonyatos mértékű túlzsúfoltsága és kezdetleges higiéniai viszonyai. Gyakorlatilag szó szerint egymás hegyén-hátán éltek itt az emberek.
Az ilyen helyeken nagyon könnyen felüthették a fejüket különféle járványok, még az óvilági eredetű vírusok és baktériumok megjelenése előtt is.
Mindenesetre az nagyon jól megfigyelhető a régészeti leletanyagban, hogy a 15 sz. végére, 16. század elejére ezek a nagy, népes központok túlnyomrészt megszűntek és a maradék népesség kisebb létszámú, szétszórt, lazábban szervezett csoportokba tömörült és sok csoport visszatért a részben vadászó-gyűjtögető életmódhoz.
Magyarán szólva, ha európai fogalmakkal nézzük, akkor viszonylag rövid idő alatt jelentős kulturális hanyatlás következett be, bár az indiánok ezt az életmódváltást nem feltétlenül tekintették hanyatlásnak.