Monica Bellucci 1968. szeptember 30-án született az olaszországi Umbria egy kis falujában, Citta di Castellóban, ahol apjának egy szállítmányozási vállalata volt. Monica 18 évesen úgy döntött, hogy az ügyvédi pályát választja, és beiratkozott a Perugiai Egyetem jogi karára. Mivel tandíját nehezen tudta fizetni, modellkedni kezdett, hogy némi többletkeresethez jusson. Mivel gyönyörű lány volt, gyorsan felfigyeltek rá az ügynökségek, és két év múlva ott is hagyta az egyetemet.
1988-ban Európa egyik leghíresebb divatközpontjába, Milánóba költözött, ahol aláírta szerződését az Elite modellügynökséggel. Rögtön elhalmozták munkával, és az egyik legkeresettebb egzotikus szépség lett. Párizstól New Yorkig nevét mindenütt jegyezték a divatguruk, és a divatbemutatók kifutóin kívül rendszeres szereplője volt a francia Elle magazinnak, valamint a Dolce&Gabbana reklámkampányainak. Bár modellként igen rövid idő alatt hatalmas népszerűségre tett szert, Monica mégis többre vágyott: színésznő szeretett volna lenni, ezért drámaórákra kezdett járni. Ha Laetitia Casta, James King és Ines Sastre modelleknek sikerült, miért ne sikerülhetne neki is. És sikerült!
1990-ben debütált egy tévéfilmben, a Vita con I Figli-ben, majd ugyanebben az évben játszott a Briganti-ban. 1992-ben mutatkozott be az amerikai közönségnek a Francis Ford Coppola által rendezett Drakulá-ban, amelyben már Keanu Reeves és Winona Ryder oldalán játszhatott. A világ megismerte, de egy időre el is felejtette.
Visszatért Olaszországba, és egy egész sor olasz filmben játszott, de a várva várt áttörésre nem akart sor kerülni. Monicát frusztrálta az a tény, hogy az olasz filmipar nem tesz lépéseket annak érdekében, hogy a tengerentúlon is népszerűsítse munkáit. Végül mégsem egy amerikai film, hanem a francia L'Appartement (A lakás) című 1996-os romantikus filmben eljátszott szerepe volt az, ami ismét feléje fordította a filmkritikusok és közönség figyelmét: munkájáért a francia filmakadémia César-díjra jelölte a legígéretesebb fiatal színésznő kategóriában. A film nemcsak a filmes elismerést, hanem a szerelmet is elhozta számára. Filmbéli partnere, a francia színész Vincent Cassel volt, akivel néhány évvel később össze is házasodtak. Közös filmjeik az 1996-os Come Mi Vuoi és az 1997-es Dobermann voltak, majd Monica ismét bekopogott Hollywoodba.
2000-ben került a mozikba az Az ideális gyanúsított (Under Suspicion) című thriller, amelyben Monica Gene Hackman feleségét alakította. A rendező, Stephen Hopkins egy repülőút alatt nézte végig az utasok szórakoztatására vetített A lakás-t, és nyomban tudta, hogy a Lisát alakító Monica Belluccit szeretné filmjében látni. Ugyanebben az évben mutatták be a Maléna című drámát, amely végleg megszilárdította a színésznő hírnevét. Giuseppe Tornatore filmje az Amerikai Filmakadémia kedvencévé vált, Monica pedig a mozirajongóké. További sikert jelentett a Farkasok szövetsége című történelmi horrorfilmben eljátszott szerepe, amelyért az amerikai sci-fi, fantázia- és horrorfilmek filmakadémiája a legjobb női mellékszereplői díjra jelölte. 2002-ben az Asterix és Obelix: AKleopátra küldetés-ben hódított a Nílus királynőjeként Gérard Depardieu mellett, majd ismét Keanu Reeves mellett játszhatott a most bemutatott Mátrix-trilógia második részében, a Mátrix - Újratöltve című filmben, hamarosan pedig a harmadik részben (The Matrix Revolutions) is láthatjuk. Bár karrierje csúcsán van, és Bruce Willis például saját kezűleg választotta ki őt a szintén 2003-ban elkészült A nap könnyei című akciófilm női főszereplőjének, Monicának mégis maradt még egy nagy vágya: a legendás Robert De Niróval szeretne egyszer együtt dolgozni.