"megemelkedett p53 szint egerekben csökkenti a rák iránti fogékonyságot, de emellett az
egerek a korai öregedés tüneteit mutatták. "
Az apoptózis számunkra érdekes útja az lehet, ha a DNS sejtkárosodásból induló jelet erősíthetnénk. Tehát ha van egy kis károsodás akkor elindul az apoptózis. Így megtarthatjuk sokkal éppebben genetikai állományunkat.
De ezt nem lehet alkalmazni önmagában, mert ugyan sejt szinten nincs öregedés, de a szervezet mégis az öregedés jeleit mutatja. Ennek oka csak egy lehet a telomerek rövidülése.
Szerintem az egyik lehetséges megoldás a telomeráz aktivitás fokozása, a hibajavító aktivitás és apoptózis érzékenység együttes fokozása.
Olvastam egy kísérletről, ami segíthet a hosszú élet elérhetőségében.
Egy másik kísérletben egy aktívabban működő p53 proteinnel rendelkező egértörzset állítottak elő. Igaz, hogy ezen egerek rezisztensebbek voltak a spontán tumorok kialakulására, mint a normális működésű p53-at tartalmazó kontroll egerek, de élettartamuk rövidebb volt, és az idő előtti öregedés sok jelét mutatták (csontritkulás, csökkent stressz tolerancia, számos szerv atrófiája) [24]. Kutatók megvizsgálták a p53 fehérje DNS károsodásokra adott reakcióját UV és IR besugárzás után HGPS-ben szenvedő betegek fibroblasztjaiban. Az már ismert volt, hogy a megemelkedett p53 szint egerekben csökkenti a rák iránti fogékonyságot, de emellett az egerek a korai öregedés tüneteit mutatták. Amikor a sejtek elkezdenek öregedni vagy UV ill. ionizációs sugárzás (IR) éri őket, a p53 fehérje egy poszt-transzlációs módosuláson megy keresztül. Ezek a módosulások rezisztenssé teszik a p53 fehérjét az Mdm2 fehérje degradáló hatásával szemben, aminek következtében megnő a mutáns p53 szintje a sejtekben [25]. A vizsgálatok bebizonyították, hogy a progéria tünetei nem a DNS károsodások hatására megemelkedett p53 szint következtében jöttek létre. A p53 fehérje szintje alacsony maradt és a p53 szabályozása is normális szintű volt progériás betegek esetében. Természetesen a p53 szint megnövekedett UV ill. IR megvilágítás hatására. De ez a kontroll személyek fibroblasztjaiban is megtörtént. Jelenleg nincsenek adatok arra nézve, hogy milyen a p53 szintje progériás betegek szöveteiben. Egér szövetekben a p53 szint nagy változatosságot mutat a besugárzások után, de ehhez hozzátartozik, hogy a p53 szövetspecifikus tulajdonsággal bír. Ezért talán mégis elképzelhető, hogy a megemelkedett p53 válasz a progériás betegek csak bizonyos szöveteiben fordul elő.
szvsz túl nagy hangsúly van fektetve ezekre a sejten belüli folyamatokra. Inkább ilyesmire kéne odanézni, hogy: 1. Egér: ivarérettség 5-7 hét maximális élettartam: 5-6 év 2. Kutya ivarérettség: 6-12 hónap maximális élettartam: 12-15 év 3. Ember ivarérettség: 14 év maximális élettartam: 80-90 év
teljesen valószínütlen, hogy az ember sejten belüli folyamatai bármiben is különböznének az egérétől. Szvsz a különböző fejlődést szabályozó gének dózis különbségére kéne rámeni, nem géneket kiütni, hanem a promoterekben lévő különbségeket vizsgálni, valószinüleg a micro RNA-ket is.
A genetic experiment to unlock the secrets of the ageing process has created organisms that live six times their usual lifespan, raising hopes that it might be possible to slow ageing in humans.
Az még lényeges hogy a rák egyes fajtáinak a progresszióját is fokozza (pl. prosztatarák) ill. ezeknek hatékony gyógyszeres kezelése lehetséges IGF-1 antagonistákkal. Az IGF-1 általánosságban antiapoptikus akitivtással rendelkezik.
IGF-1 nem más mint a növekedési hormon májban képződő metabolitja. Egyfajta "szuper inzulin" (de külön receptora van), jól ismert anabolicum a testépítők köreiben és rövid távon szinte minden szempontból pozitív élettani hatásai vannak. Azt viszont már a klotho-tól függetlenül megfigyelték hogy tartósabb használat után felgyorsítja a szöveti öregedést.
Hogy a klotho mennyire szövetspecifikusan dolgozik azt nem tudom, utána kellene nézni (de valószínű hogy így van). Az hogy gátolja az inzulin/IGF-1 sejtbe jutását, arra enged következtetni hogy tulajdonképpen egy takarékosabb energiafelhasználási üzemmódot idéz elő, alacsonyabb oxidatív terhelést kiváltva, ez lehet a megfigyelt hatás lényege (és persze SOD expressziójának fokozása). De biztos hogy ez csak egy része az teljes képnek.
Az IGF funkciója teljesen azonos az inzulinnal? Ez a Klotho nem lehet, hogy szövetspecifikusan dolgozik? Pl az inzulin a májra hat, de lehet, hogy a Klotho más szövetekben fejti ki a hatását és egy kicsit más pathway-en?
Sci.life-extension-t ismeritek? Sok érdekes téma vetődik ott fel.
A klotho-val kapcsolatban szerintem az érdekes, hogy az insulin/IGF-1 pathway-en aktív. Egyfajta inzulin rezisztenciát okoz, ami első hallásra meglepő, tekintve a 2-es típusú diabetesz ismert negatív hatásait.
Egyszerüen csak marha nehéznek találom, hogy az ember még csak felszinesen is up to date legyen különféle tudományos területeken, még ha van némi hozzáférése is a folyóiratokhoz, fizikai lehetetlenség kimazsolázni a jelentős eredményeket. Meg egy kicsit meg lehetne beszélni azt is, hogy miről szól a cikk, nemcsak belinkelni. Miért jelentős, mik az előzmények, stb. Van egy site, facultyof1000.com, ahol kategorizálják és pontozzák az új cikkeket, de az fizetős.
Egyébként manapság a Nature - Scienceben publikált cikkek valami 7:3 arányban biológia:fizika, egyéb tudományok arányban oszlanak meg, de biológiai témájú cikkekből 10x annyit küldenek be hozzájuk.
Egy sima "Journal Club" szerintem túl tág lenne, nem tartom valószínűnek, hogy törzsközönség alakuljon ki ilyen széles fronton - szerintem jó ez így is... én mindenesetre vállaom, hogy amit beidézek (illetve amire utalok), annak a teljes szövegét elérhetővé teszem mindazok számára, akiket érdekel (márha nem default ingyenes).
Indeed, the National Cancer Institute, which recently announced two waves of funding for nanotech training and research, sees nanotechnology as vital to its stated goal of "eliminating suffering and death from cancer by 2015."
The effect of aging on cellular immunity against cancer in SR/CR mice
Zheng Cui1 Contact Information and Mark C. Willingham1 (1) Department of Pathology, Wake Forest University School of Medicine, Medical Center Boulevard, Winston-Salem, NC 27157, USA
Contact Information Zheng Cui Email: zhengcui@wfubmc.edu
Received: 31 October 2003 Accepted: 14 November 2003 Published online: 17 January 2004 Abstract SR/CR mice are capable of mounting a highly effective response of leukocytes to large doses of lethal transplantable mouse cancer cells. This response is conferred by a dominant, germline-transmissible mutation independent of sex chromosomes. The resistance can be extended to a broad array of mouse and human cancer cells without harming normal cells. The effector cells are primarily composed of the leukocytes from the innate immune system including macrophages, neutrophils, and natural killer cells. The mice are cancer-free and healthy without detectable abnormality or shortened life span. However, the immune response mechanism of these SR/CR mice is dramatically modulated by the aging process. In this article, we summarize the lessons learned from these mice and discuss possible implications of these findings in our understanding of the effects of aging on the immunity against cancer.
Ezek a CR/SR egerek a populáris sajtóba is bekerültek, nagy reménységnek tartották őket. Igaz csak MHC nélküli tumorsejteket tudtak megölni, de ezek a sejtek egyébként nagyon letálisak voltak az egerekre.
Olvastam egy másik review-t is, amely a spontán gyógyulásokkal foglalkozott, és azt a következtetést vonták le, hogy a láz, bakteriális fertőzés a legfontosabb oka a tumorok spontán visszahúzódásának. A 19 század végén és a 20. század elején terápiaként alkalmazták, de a század második felének vizsgálatai alapján nem túl hatásos a láz terápia. Bár a cikk szerint ebben közbejátszik, hogy egyidejüleg vagy megelőzőleg kemoterápiát is alkalmaztak. A cikk szerint afertőző/lázas megbetegedések előfordulásának 2%-os csökkenése után 10 évvel 2% növekedés történt a rákos előfordulásokban. Mondjuk ennek inkább az lehet, az oka, hogy tovább éltek az emberek.
British Journal of Cancer (2005) 92, 421-425. doi:10.1038/sj.bjc.6602386 Published online 8 February 2005
J Leukoc Biol. 2004 Aug;76(2):291-9. Epub 2004 Mar 23.
Aging and innate immune cells.
Plackett TP, Boehmer ED, Faunce DE, Kovacs EJ.
Department of Cellbiology, Loyola University Chicago, Stritch School of Medicine, Building 110, Room 4237, 2160 South First Avenue, Maywood, IL 60513, USA.
The innate immune system serves an important role in preventing microbial invasion. However, it experiences significant changes with advancing age. Among the age-associated changes are: Aged macrophages and neutrophils have impaired respiratory burst and reactive nitrogen intermediates as a result of altered intracellular signaling, rendering them less able to destroy bacteria. Aged neutrophils are also less able to respond to rescue from apoptosis. Aged dendritic cells (DC) are less able to stimulate T and B cells. The altered T cell stimulation is a result of changes in human leukocyte antigen expression and cytokine production, and lower B cell stimulation is a result of changes in DC immune complex binding. Natural killer (NK) cells from the elderly are less capable of destroying tumor cells. NK T cells increase in number and have greater interleukin-4 production with age. Levels of various complement components are also altered with advancing age.
PMID: 15039467
szal elképzelhető, hogy van benne valami, amit mondasz
Egy kicsit utánaolvastam, itt egy nagyon jó review cikk (és úgy néz ki magyar származású írta):
Cytokine. 2005 Oct 21;32(2):76-80. Epub 2005 Oct 5.
Do NK cells regulate human autoimmunity?
Pazmany L.
Academic Rheumatology Unit, School of Medicine, University of Liverpool, UK.
Natural killer cells have been shown to regulate autoimmune responses under experimental conditions in animals. However, a similar role for human NK cells has not been investigated, although NK cells constitute a significant fraction of the infiltrating cells in a range of autoimmune diseases. This review investigates the evidence, both theoretical and experimental, for the involvement of these cells in human immunopathology.
PMID: 16169244
Úgy tünik, hogy az automimmun betegségek általában az adaptiv immunrendszer felszabályozódásából erednek, és az NK sejtek épp hogy gátolják az autoimmun reakciókat!
"Reduced numbers or defective functionality of NKT cells have been reported in various experimental animal models of autoimmunity [10], [11] and [12] and in human autoimmune conditions [13], [14], [15] and [16]."
Hallot-e valaki arról, hogy mi van akkor, ha egy fiatal állat csontvelejét lefagyasztják, majd öreg korában visszaültetik? Milyen hatások várhatók a rákkal vagy az öregedéssel kapcsolatban. Mármint miféle immunválasz várható?
Szvsz az immunrendszer "túlpörgetése" sokkal több bajt okoz mint hasznot hajt, lásd autoimmun betegségek. Másik amit nehezen tudok elképzelni, hogyan lehetne az immunrendszert az elöregedett szövetek pusztítására rávenni. Elmélet szintjén ez jól hangzik, de valamilyen evidenciát kellene keresni hogy valami hasonló létezik-e. Felstimulált immunrendszer gyakran a gyorsan osztódó megújuló szöveteket szokta megtámadni. Pár autoimmun betegség típus az utóbbi években jelentős növekedést mutat a nyugati országokban, feltételezhető hogy a környezeti hatások miatt.
Sajnos nem tudok eleget ezekről a dolgokról, de el fogok olvasni egy kimondottan az immunológiáról szóló könyvet.
Érdekes számomra, hogy az allergiás reakciók milyen hevesek lehetnek. Pl. én allergiás lettem az algopirinre az évek folyamán. Ha beveszek egyet, akkor piros foltok jelennek meg rajtam. Már mehetek is a sürgősségi osztályra. Vagy a parlagfű allergia. Vagy itt vannak az autoimmun betegségek. Pl. az immunrendszer megtámadja az idegpályákat.
Stephen Hawking betegsége amiotróf laterális szklerózis.
Ha az immunrendszernek ennyi féle furcsa, visszás megnyilvánulása van, akkor szerintem meglehetne találni annak a módját is, hogy előidézzük a "rák allergiát", vagy az öreg sejt allergiát. Hevesebb reakció kéne, nem ilyen langyi.
A natural killer sejteknek ket ellentetes jelet kell feldolgozniuk, az egyik a sajat sejt felismeres az MHC komplexen keresztul. Ha sok sajat MHC-t erzekel a celsejt felszinen, akkor az gatolja a tamadast. A masik az aberraciok felismerese a celsejten. Ha sok aberraciot erzekel a celsejt felszinen, akkor tamadni fog. A ket jelzes konkurral egymassal. Azt nyilvan az evolucio allitotta be, hogy milyen jelszintnel indul tamadasra a sejt.
Ha valamelyik jelre valo erzekenyseget kemiailag vagy genetikailag felerositjuk,akkor ezzel noveljuk az artatlan sejtek megolesenek valoszinuseget, de csokkentjuk a rakos sejtek tulelesi eselyeit is. Tkp a kemoterapianak is ez a lenyege, csak elkepzelheto, hogy a sajat immunsejtek sokkal szelektivebbek.
Ugyanezt a mechanizmust hasznalhatjuk talan oregecskedo sejtek lecserelesere.
Egyszer hallottam valami sci-fi szerű írásban, hogy egyszer majd nanorobotok fogják pásztázni berlülről testünk sejtjeit, amik megölik a rákot. Gondoltam ez még igencsak odébb van.
De már vannak most is nanorobotjaink, ezek az immunsejtek. Csak valami furmányos módon rá kéne őket venni, hogy felismerjék a rákos és öregedő sejteket.
"mutációkról, pontosabban pontmutációkról van szó"
maradjunk annyiban, hogy mutációkról... és sokszor nem pontmutációkról, bár ez itt és most lényegtelen (lásd még kromoszóma-instabilitás, double-strand-break, breakage-fusion-cyle, stb.).
ami a hajlamot illeti: egy adott gén/betegség mutációs adatbázisában legtöbbször pontmutációt találunk, mert(!) főleg ezt vizsgálják, és ebből adódóan ezt küldik be... de amint elkezdenek más (azaz nem pont-)mutációkat nézni, akkor "jé, hát hogy ez millyen jelentős!"...
Adott szövetféleség által felépített, valamilyen létfontosságú, feladatot ellátó összetett felépítésű egység, mely a szervrendszernek nevezett nagyobb egység része?
